أجرى باحثون من المعهد الوطني للشيخوخة (NIA) التابع للمعاهد الوطنية للصحة (NIH) اكتشافًا رائدًا في مجال التصلب الجانبي الضموري (ALS). في دراسة بروتيومية شاملة، نُشرت في Nature Medicine، حددوا توقيعًا فريدًا لبروتين البلازما يمكنه التمييز بشكل موثوق بين ALS وأمراض عصبية أخرى، والكشف عن المرض قبل ظهور الأعراض السريرية بما يصل إلى عشر سنوات. يمكن لهذه النتائج أن تُحدث ثورة في تشخيص وعلاج ALS، وهو مرض عصبي تنكسي قاتل يتم تشخيصه حاليًا بشكل أساسي بناءً على الأعراض السريرية، وغالبًا ما يكون ذلك بتأخير يتراوح من ستة إلى 18 شهرًا.
تحليل البروتينات وتعلم الآلة
حلل المؤلفون الأوائل روث تشيا، دكتوراه، وروين موادل، دكتوراه، ما يقرب من 3000 بروتين بلازما من 231 مريضًا بـ ALS و 384 شخصًا ضابطًا، بما في ذلك الأصحاء والمرضى الذين يعانون من أمراض عصبية أخرى. باستخدام منصة Olink Explore 3072، حددوا 33 بروتينًا بترددات متغيرة بشكل كبير لدى مرضى ALS. كان بروتين السلسلة الخفيفة للنيوروفيلامنت (NfL) هو العلامة الأكثر ارتباطًا، بما يتفق مع الدراسات السابقة، ولكن 31 من البروتينات لم يتم ربطها سابقًا بشكل قاطع بـ ALS. وتشمل هذه الجزيئات المشاركة في استقلاب الطاقة، والوظيفة العصبية، وصيانة العضلات. تم تأكيد النتائج من خلال عمليات تحقق إضافية باستخدام مجموعات بيانات ELISA و SomaScan، وكذلك في مجموعة مستقلة من 48 حالة ALS و 75 حالة ضابطة.
كان التقدم الحاسم هو دمج البيانات البروتينية و البيانات السريرية باستخدام مصنف الغابات العشوائية، وهو خوارزمية تعلم آلة. في مجموعة الاختبار، حقق المصنف، الذي أخذ في الاعتبار 17 بروتينًا والجنس والعمر ونوع عينة البلازما، مساحة تحت المنحنى (AUC) بلغت 96.2٪. في مجموعات التحقق الخارجية، بما في ذلك أكثر من 23000 شخص من بنك UK Biobank، كانت AUC أعلى من 98٪. والجدير بالذكر أن الدقة لم تعتمد فقط على NfL؛ أدى استبعاد NfL إلى انخفاض طفيف فقط في الدقة. تمكنت الخوارزمية من التمييز بين ALS و الاعتلالات العصبية والاعتلالات العضلية المتشابهة سريريًا بدقة تزيد عن 93٪.
الكشف المبكر قبل الأعراض بعشر سنوات
كان أحد الجوانب الرائدة للدراسة هو تحليل 110 عينات بلازما قبل ظهور الأعراض، معظمها من مشاركين في بنك المملكة المتحدة الحيوي، الذين أصيبوا لاحقًا بمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS). أظهر "مقياس مخاطر التصلب الجانبي الضموري" القائم على التعلم الآلي زيادة تدريجية بدأت قبل ما يصل إلى عشر سنوات من بداية المرض السريرية. كان بروتين NfL هو المتنبئ الأقوى للاشتعال الوشيك، مدعومًا ببروتينات مثل CSRP3. ومن المثير للاهتمام، أن مستويات NfL ارتفعت بشكل كبير في السنوات التي سبقت التشخيص، ولكنها انخفضت مع ظهور الأعراض، مما يشير إلى مسارات ديناميكية للمؤشرات الحيوية.
تغيير جذري في تشخيص التصلب الجانبي الضموري
إن القدرة على اكتشاف التصلب الجانبي الضموري في مرحلة ما قبل ظهور الأعراض لها آثار بعيدة المدى. على غرار النهج الموجهة بالمؤشرات الحيوية في أبحاث مرض الزهايمر، يمكن استخدام بروتيوميات البلازما لتصنيف الأفراد المعرضين للخطر وراثيًا (مثل حاملي C9orf72) وتطوير دراسات وقائية أو تدخل مبكر. إن استخدام البلازما بدلاً من السائل النخاعي يجعل هذا النهج أكثر قابلية للتطبيق السريري، حيث يمكن استخدام اختبارات الدم على نطاق واسع في الرعاية الأولية والمتخصصة.
تسلط الدراسة الضوء أيضًا على رؤى بيولوجية جديدة حول آليات تقدم مرض التصلب الجانبي الضموري ويمكن أن تحسن كفاءة التجارب السريرية من خلال تمكين التجنيد المبكر والتصنيف الأكثر دقة للمشاركين. جعل المؤلفون مجموعة بياناتهم متاحة للجمهور لزيادة تعزيز أبحاث المؤشرات الحيوية لمرض التصلب الجانبي الضموري.
القيود والتوقعات المستقبلية
تشمل قيود الدراسة التركيز على المجموعات السكانية الأوروبية، وحجم عينة محدود للسائل النخاعي، والتغطية المحدودة للبروتين لمنصة Olink. لـ تعميم النتائج وتتبع ديناميكيات المؤشرات الحيوية عبر مراحل المرض المختلفة، هناك حاجة إلى تحليلات بروتيومية وطولية أوسع في مجموعات سكانية أكثر تنوعًا. ومع ذلك، فإن الدقة التنبؤية العالية في مجموعات خارجية، بما في ذلك بنك المملكة المتحدة الحيوي، تؤكد الإمكانات العلاجية.
خاتمة
يمثل تحديد بصمة بروتين البلازما التي تنبئ بمرض التصلب الجانبي الضموري قبل عقد من بداية الأعراض السريرية تغييرًا جذريًا. عند التحقق من صحتها في مجموعات أكبر ومتعددة الأعراق وتنفيذها في الاختبارات السريرية، يمكن لهذا النهج أن يحول التصلب الجانبي الضموري من مرض يتم تشخيصه في مراحله النهائية إلى حالة يتم اكتشافها - وربما علاجها - في مراحلها الجزيئية المبكرة.
المصدر: Nature Medicine، المعهد الوطني للشيخوخة (NIA)، المعاهد الوطنية للصحة (NIH)
