Em seu estudo mais recente, pesquisadores do Departamento de Neurociência Nash Family e do Instituto do Cérebro Friedman no Mount Sinai e do Memorial Sloan Kettering Cancer Center usaram uma abordagem altamente interdisciplinar para desvendar o mecanismo bioquímico da TG2. As equipes descobriram que a TG2 atua como um regulador dos neurotransmissores monoaminérgicos intracelulares, não apenas anexando monoaminas à histona H3, mas também removendo um neurotransmissor monoaminérgico da H3 e substituindo-o por outro, com diferentes monoaminas controlando os padrões de expressão gênica por meio de mecanismos independentes.
“A ideia surgiu de uma observação simples dos intermediários químicos formados pela TG2 com seu cofator, que revelaram uma nova dinâmica”, diz o primeiro autor do estudo, Dr. Qingfei Zheng, que anteriormente foi pós-doutorando no Yael David Lab e hoje é membro do corpo docente da Purdue University.
“Essas descobertas estão entre as primeiras de seu tipo e sugerem que múltiplas regiões cerebrais, que podem abrigar pools heterogêneos de monoaminas, podem trocar rapidamente monoaminas em histonas em resposta a estímulos externos para regular diretamente os programas de expressão gênica”, explica o Dr. Maze.
“Esse mecanismo único sugere que modificações adicionais de monoaminas de histonas podem ser reguladas dinamicamente e potencialmente desempenhar um papel na orquestração de eventos complexos no cérebro”, acrescenta o Dr. David.
Com base nesse mecanismo de ação inovador, a equipe especulou que as flutuações intracelulares nas concentrações de monoaminas podem levar ao seu uso seletivo pela TG2, o que, por sua vez, poderia desencadear novas modificações de histonas. De fato, os pesquisadores identificaram a histaminilação (a reação da TG2 com o doador de metabólitos histamina) como uma nova modificação de histonas e demonstraram que ela, juntamente com o processo relacionado conhecido como serotonilação de H3, desempenha um papel crucial na regulação dos ritmos circadianos no cérebro de camundongos e no comportamento circadiano.
“A histaminilação também aponta para um novo mecanismo independente da neurotransmissão que investiga como nosso cérebro controla os ciclos de sono-vigília, que são interrompidos em muitas doenças”, diz o Dr. Maze.
Dada a função central que a histamina desempenha em outros processos biológicos e condições de doença, incluindo a regulação do sistema imunológico e o câncer, os pesquisadores agora estão interessados em explorar ainda mais como a monoaminilação de histonas dependente de TG2 é controlada.
“Ao desvendar os mecanismos de regulação da TG2, podemos obter informações valiosas sobre distúrbios com desregulação monoaminérgica, incluindo depressão, esquizofrenia e Parkinson. Nosso trabalho representa um estudo verdadeiramente fundamental que esperamos que leve a pesquisas futuras em humanos com implicações terapêuticas importantes”, conclui o Dr. Maze.
Créditos
Benjamin Weekley PhD Icahn School of Medicine no Mount Sinai
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3
