G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) befinden sich in der Plasmamembran, der Grenze zwischen Zellinnerem und -äußerem. Sie sind an nahezu allen physiologischen Prozessen unseres Körpers beteiligt – vom Sehen und Riechen bis hin zur Wahrnehmung von Adrenalin, Insulin, Nährstoffen und Medikamenten.
Eine zentrale Herausforderung bestand darin, Moleküle zu entwickeln, die GPCRs in verschiedenen Kontexten ein- und ausschalten können. Dies würde nicht nur Einblicke in die Steuerung nahezu aller Körperfunktionen durch diese Rezeptoren ermöglichen, sondern auch neue Wege zur Entwicklung von Medikamenten für eine Vielzahl von Krankheiten eröffnen, für die es bisher keine Behandlungsmöglichkeiten gibt.
Das UW Medicine Institute for Protein Design und Skape Bio leiteten eine neue Studie, die erstmals zeigte, dass KI zur computergestützten Entwicklung von Proteinen eingesetzt werden kann, um GPCRs zu aktivieren oder zu blockieren.
Ihre Ergebnisse wurden am 21. Mai in Nature veröffentlicht .
„Beim Proteindesign wird unser Verständnis davon, wie sich Proteine ??falten, umgekehrt – es wird gefragt, ob wir mithilfe von KI-Berechnungen ein neues Protein entwerfen können, das sich auf eine bestimmte Weise an ein Ziel bindet“, sagte der Hauptautor David Baker, Direktor des UW Medicine Institute for Protein Design .
„Diese Arbeit zeigt, wie wir dies wiederholt für verschiedene GPCRs durchführen können, indem wir deren dynamische Bewegung nutzen, um sie entweder zu aktivieren oder zu inaktivieren. Das Ergebnis ist ein allgemeiner Ansatz zur gezielten Beeinflussung biologisch wichtiger Rezeptoren“, fügte Baker hinzu, Professor für Biochemie an der University of Washington School of Medicine und Forscher am Howard Hughes Medical Institute.
Die Signalgeber der GPCRs befinden sich in tiefen, flexiblen Taschen, deren Form die gezielte Ansteuerung erschwert. Das Team entwickelte spezielle Designstrategien, um Miniproteine ??(Proteine ??mit weniger als 100 Aminosäuren) herzustellen, die in diese schwer zugänglichen Bereiche eindringen können. Dieser Ansatz ermöglichte die Entwicklung von Molekülen, die die Signalübertragung entweder aktivieren oder blockieren.
Durch die gezielte Beeinflussung spezifischer aktiver oder inaktiver Rezeptorzustände entwickelte das Team Miniproteine, die die GPCR-Signalübertragung in Zellen präzise steuern, indem sie diese entweder aktivieren oder hemmen. Strukturanalysen zeigten, dass mehrere Miniproteine ??ihren Designmodellen sehr genau entsprachen. In einer Mausstudie zeigte ein entwickeltes Miniprotein eine vergleichbare Wirkung wie ein klinisch eingesetztes Medikament, wies jedoch weniger Nebenwirkungen auf.
„Bestehende Medikamente wie Antikörper binden zwar an GPCR-Signalwege, können diese aber oft nicht aktivieren oder blockieren“, sagte Edin Muratspahi?, Postdoktorand am Institut für Proteindesign und Erstautor der Studie. „Zu sehen, wie computergestützt entwickelte Miniproteine ??nicht nur binden, sondern die GPCR-Signalgebung in lebenden Zellen tatsächlich steuern, war für mich ein Wendepunkt.“
Um die Entwicklung von Proteinen, die gezielt auf GPCRs wirken, zu beschleunigen, haben die Forscher ein neues Screening-System entwickelt. Herkömmliche Screening-Methoden sind für diese Rezeptoren schwierig, da viele Verfahren deren Reinigung, Stabilisierung oder andere Modifikationen erfordern, die ihre Signalwirkung beeinflussen können. Das neue System arbeitet direkt in lebenden menschlichen Zellen und kann Zehntausende von Proteinen an GPCRs testen, ohne die Rezeptoren in der Zellmembran zu beeinträchtigen.
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