Heidelberg/Freiburg (LabNews Media LLC) – Ein winziger biochemischer Schnitt mit weitreichenden Folgen: Forschende der Universität Heidelberg und der Universität Freiburg haben den Mechanismus entschlüsselt, mit dem sich Proteine in den Mitochondrien – den Kraftwerken der Zelle – zu stabilen Komplexen zusammensetzen. Entscheidend ist demnach die Entfernung einer einzigen Aminosäure durch das Enzym ICP55. Fehlt dieser Schritt, verlieren zahlreiche Proteinkomplexe ihre Stabilität. Die Ergebnisse der Studie unter Leitung von Prof. Dr. Nora Vögtle und Prof. Dr. Pitter Huesgen erschienen im Fachjournal „Nature Structural & Molecular Biology“.
Mitochondrien: Kraftwerke mit komplexer Logistik
Menschliche Zellen bestehen aus verschiedenen Organellen, die als funktionale Systeme lebenswichtige Aufgaben übernehmen. Dazu zählen die Mitochondrien. Sie sind von zentraler Bedeutung für die Energieproduktion, aber auch an zahlreichen Stoffwechsel- und Signalprozessen beteiligt.
Die meisten mitochondrialen Proteine werden außerhalb des Organells hergestellt und anschließend in die Mitochondrien transportiert. Dafür tragen sie an ihrem Anfang – dem sogenannten N-Terminus – eine Art molekulare Adresssequenz, die nach dem Import von spezialisierten Enzymen entfernt wird. Erst danach können sich die Proteine zu stabilen Komplexen zusammenlagern und ihre reife, funktionsfähige Form annehmen.
Der zweite, winzige Schritt
An diesem Reifungsprozess ist ein Enzym namens ICP55 beteiligt. Nachdem ein erstes Enzym die Adresssequenz am N-Terminus entfernt hat, schneidet ICP55 exakt eine weitere Aminosäure ab. Bislang war unbekannt, welche Proteine diese beiden Schritte durchlaufen und welche Bedeutung dieser zweite, winzige Prozessierungsschritt für die Funktion menschlicher Mitochondrien hat.
Das Team um Prof. Vögtle und Prof. Huesgen untersuchte daher systematisch, welche der importierten Proteine von ICP55 prozessiert werden und welche Folgen das Fehlen des Enzyms hat. Mithilfe proteomischer Methoden identifizierten die Forschenden den reifen N-Terminus von 446 mitochondrialen Proteinen. Dabei fanden sie 107 Proteine, die eindeutig für die Prozessierung durch ICP55 vorgesehen sind.
Stabilitätsverlust bei fehlendem Enzym
Um die Konsequenzen einer defekten Proteinreifung zu untersuchen, erzeugte die Arbeitsgruppe von Prof. Vögtle menschliche Zellen ohne dieses Enzym. Dabei zeigte sich, dass insbesondere große Proteinkomplexe ihre Stabilität verlieren. Betroffen waren unter anderem die Komplexe der Atmungskette, die für die zelluläre Energieproduktion von fundamentaler Bedeutung sind, sowie der HSP60-Komplex, der neu importierten oder durch Stress geschädigten Proteinen beim korrekten Falten hilft.
Mit der Methode des Complexome Profiling analysierten die Forschenden zudem die gesamte Proteinorganisation der Mitochondrien. Beim Fehlen von ICP55 wurden zahlreiche Proteine seltener in vollständig zusammengesetzten großen Komplexen und häufiger in kleineren Komplexen oder als einzelne Proteinuntereinheiten gefunden. Neben der Atmungskette und HSP60 waren auch die mitochondrialen Ribosomen – die Proteinfabriken der Mitochondrien – sowie metabolische Proteinkomplexe betroffen.
Ein zusätzliches Amino acid genügt
Am Beispiel von HSP60 konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zudem direkt nachweisen, dass eine einzige zusätzliche Aminosäure tatsächlich ausreicht, um diese Destabilisierung zu verursachen. Bereits gebildete Komplexe zerfielen im Reagenzglas wieder, wodurch einzelne HSP60-Proteinuntereinheiten zunahmen.
„Wir waren überrascht, dass die Entfernung einer einzigen Aminosäure einen so grundlegenden Einfluss auf die Stabilität mitochondrialer Proteinkomplexe hat“, betont Prof. Vögtle. „Das bedeutet, dass das präzise Zuschneiden des N-Terminus entscheidend dafür ist, dass sich Proteine anschließend zu stabilen Komplexen zusammenlagern“, sagt die Wissenschaftlerin, die eine Forschungsgruppe zur mitochondrialen Proteostase am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg leitet.
„Die exakte Abfolge der Prozessierung durch ICP55 hat sich als grundlegende Voraussetzung für die Bildung stabiler funktioneller Einheiten erwiesen“, erklärt Prof. Huesgen. Der Biochemiker forscht im Bereich Proteomik an der Fakultät für Biologie der Universität Freiburg.
Ansatzpunkt für das Verständnis von Mitochondrienerkrankungen
Nach Angaben der beiden Wissenschaftler liefern die aktuellen Befunde einen potenziellen molekularen Ansatzpunkt, um zu verstehen, wie Störungen der präzisen Proteinreifung die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen können. Sie könnten zudem zu einem besseren Verständnis mitochondrialer Erkrankungen beitragen.
An der Arbeit waren auch Forschende des Biochemie-Zentrums der Universität Heidelberg, des Forschungszentrums Jülich und der Universität Freiburg (Schweiz) beteiligt. Gefördert wurde die Forschung von der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie weiteren Förderprogrammen. Die Ergebnisse erschienen in „Nature Structural & Molecular Biology“.
Originalpublikation: C. Kücükköse, M. Luzarowski, F. Stockert, A. Flotho, M. Cosenza-Contreras, F. Demir, M. Gilbert, J. Dengjel, F. Drepper, M. Jeske, H.-G. Koch, P.F. Huesgen & F.-N. Vögtle: A single-amino-acid cleavage controls global mitochondrial complex integrity. Nature Structural & Molecular Biology (online veröffentlicht am 31. August 2026); DOI: 10.1038/s41594-026-01876-7
