Há mais de duas décadas, uma equipe de pesquisadores no laboratório de David Hafler, um pesquisador da Yale que na época estava em Harvard, descobriu um tipo de célula T humana que suprime o sistema imunológico. Mais tarde, eles descobriram que essas chamadas células T reguladoras, quando defeituosas, são uma causa subjacente de doenças autoimunes, especialmente a esclerose múltipla (EM). No entanto, por muitos anos, o mecanismo por trás dessa disfunção permaneceu pouco claro.
Em um novo estudo liderado pela Universidade de Yale, uma equipe de pesquisadores descobre que essa perda de autorregulação imunológica é desencadeada por um aumento de PRDM1-S, uma proteína envolvida na função imunológica, e desencadeia uma interação dinâmica de múltiplos fatores genéticos e ambientais, incluindo alta ingestão de sal.
As descobertas, publicadas na revista Science Translational Medicine, também revelam um novo alvo para um tratamento universal de doenças autoimunes humanas.
A pesquisa foi liderada por Tomokazu Sumida, professor assistente da Yale School of Medicine (YSM), e Hafler, professor William S. e Lois Stiles Edgerly de Neurologia e professor de Imunobiologia em Yale.
“Esses experimentos revelam um mecanismo subjacente importante para a perda da autorregulação imunológica na EM e, provavelmente, em outras doenças autoimunes”, disse Hafler, que também é presidente do Departamento de Neurologia de Yale. “Eles também fornecem insights mecanicistas sobre como a disfunção de Treg [células T reguladoras] ocorre em doenças autoimunes humanas.”
Para o novo estudo, os pesquisadores usaram o sequenciamento de RNA para comparar a expressão gênica em pacientes com EM com a expressão em indivíduos saudáveis. Em pacientes com EM, os pesquisadores observaram uma regulação positiva ou aumento da expressão de um gene chamado PRDM1-S (fator de transcrição específico de primatas), também conhecido como BLIMP-1, que está envolvido na regulação da função imunológica.
Surpreendentemente, o PRDM1-S induziu um aumento na expressão da enzima SGK-1, sensível ao sal, levando à disfunção das células T reguladoras, descobriram os pesquisadores. Além disso, eles observaram uma superexpressão semelhante de PRDM1-S em outras doenças autoimunes, sugerindo que esta pode ser uma característica comum da disfunção das células T reguladoras.
“Com base nessas descobertas, agora estamos desenvolvendo medicamentos que podem ter como alvo e diminuir a expressão de PRDM1-S nas células T reguladoras”, disse Sumida. “E iniciamos colaborações com outros pesquisadores de Yale que usam métodos computacionais inovadores para aumentar a função das células T reguladoras e desenvolver novas abordagens que funcionem em todas as doenças autoimunes humanas.”
O estudo foi realizado em conjunto com Bradley Bernstein e Manolis Kellis, que colaboram há muito tempo com Hafler no Broad Institute do MIT e Harvard, bem como em várias outras instituições de pesquisa.
Outros autores do laboratório de Yale incluem o neurologista Matthew R. Lincoln e os assistentes de pesquisa de pós-graduação Alice Yi, Helen Stillwell e Greta Leissa.
