Die Verwendung modifizierter mRNA in Impfstoffen hat während der COVID-19-Pandemie beginnen. Doch aktuelle Studien werfen Fragen zu unerwarteten Übersetzungsfehlern auf, die sogenanntes ribosomales Frameshifting begünstigen können. Dieser Mechanismus führt zur Produktion fehlerhafter Proteine und könnte unerwünschte Immunreaktionen auslösen[1][4][8].
Ursache: Modifizierte Nukleotide und Frameshifting
Um die Stabilität von mRNA-Impfstoffen zu erhöhen, wird häufig das Nukleosid N1-Methylpseudouridin (1-methyl?) eingebaut. Diese Modifikation reduziert zwar die angeborene Immunantwort auf die mRNA, verlangsamt aber gleichzeitig die Ribosomen bei der Translation[4][6]. Durch dieses „Stottern“ der Ribosomen kommt es an bestimmten Sequenzabschnitten – sogenannten slippery sequences – zum +1-Frameshifting: Das Ribosom verschiebt den Leserahmen um ein Nukleotid, was zur Synthese völlig anders aufgebauter Proteine führt[4][13]. Experimente zeigten, dass bis zu 8% der produzierten Proteine von solchen Frameshift-Fehlern betroffen sein können[8].
Immunologische Auswirkungen
In Tierstudien lösten Frameshift-Proteine des SARS-CoV-2-Spike-Proteins T-Zell-Reaktionen aus, die bei mit BNT162b2 (Comirnaty) geimpften Mäusen signifikant stärker waren als bei Kontrollgruppen[4][5]. Auch bei Menschen wurden nach mRNA-Impfung erhöhte Level an Interferon-? als Reaktion auf Frameshift-Peptide nachgewiesen[5][14]. Kritisch ist, dass diese „Fehlproteine“ keine natürliche Entsprechung im Virus haben – die Immunantwort richtet sich somit gegen künstlich generierte Strukturen[6][14].
Klinische Relevanz und Optimierungsansätze
Bisher gibt es keine Hinweise auf schädliche Effekte durch Frameshifting bei COVID-19-Impfstoffen[4][9]. Allerdings warnen Forschende davor, dass höhere mRNA-Dosen – wie sie für künftige Therapien (z.B. Krebstherapien) geplant sind – das Risiko erhöhen könnten[4][6]. Als Lösung schlagen sie vor, slippery sequences in der mRNA-Sequenz gezielt zu entfernen oder durch synonyme Codons zu ersetzen. Experimente zeigten, dass solche Modifikationen Frameshifting nahezu eliminieren, ohne die Impfstoffwirksamkeit zu beeinträchtigen[4][6].
Ausblick
Die Erkenntnisse unterstreichen, wie wichtig eine präzise Sequenzoptimierung für die Sicherheit zukünftiger mRNA-Anwendungen ist. Frameshifting könnte bei längerfristigen oder hochdosierten Therapien unerwünschte Nebenwirkungen begünstigen[4][13]. Die Forschung arbeitet nun an verbesserten Analysemethoden, um Frameshifting bereits während der Impfstoffentwicklung zu erkennen und zu minimieren[3][6].
Quellen:
[1] expert reaction to study on understanding and preventing … https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-understanding-and-preventing-unintended-immune-responses-in-mrna-therapeutics/
[2] Modified mRNA produces frameshifted peptides – Nature https://www.nature.com/articles/d41573-024-00003-9
[3] Enabling functionality and translation fidelity characterization of … https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.14.594137v1.full
[4] N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal … – Nature https://www.nature.com/articles/s41586-023-06800-3
[5] Exploring the effects of N1-methylpseudouridine in mRNA translation https://www.news-medical.net/news/20231207/A-step-forward-in-vaccine-technology-Exploring-the-effects-of-N1-methylpseudouridine-in-mRNA-translation.aspx
[6] Cambridge Scholars Highlight Potential ‚Defects‘ in mRNA Vaccine … https://www.genscript.com/learning-center/cambridge-scholars-highlight-potential-defects-in-mrna-vaccine-technology-genscript.html
[7] Long?lasting, biochemically modified mRNA, and its frameshifted … https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11169277/
[8] mRNA vaccines may make unintended proteins, but there’s no … https://www.science.org/content/article/mrna-vaccines-may-make-unintended-proteins-there-s-no-evidence-harm
[9] mRNA-Impfstoffe beeinflussen womöglich Proteinbildung https://www.sciencemediacenter.de/angebote/23208
[10] Long-lasting, biochemically modified mRNA, and its frameshifted … https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38867495/
[11] mRNA vaccines manufacturing: Challenges and bottlenecks – PMC https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7987532/
[12] Recent advances in mRNA cancer vaccines: meeting challenges … https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10511650/
[13] Long?lasting, biochemically modified mRNA, and its frameshifted … https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11169277/
[14] Ribosomal frameshifting and misreading of mRNA in COVID-19 … https://www.researchgate.net/publication/376265782_Ribosomal_frameshifting_and_misreading_of_mRNA_in_COVID-19_vaccines_produces_off-target_proteins_and_immune_responses_eliciting_safety_concerns_Comment_on_UK_study_by_Mulroney_et_al
[15] Mechanisms of mRNA frame maintenance and its subversion during … https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4458409/
[16] [PDF] Viral mRNA Secondary Structures Affect the Thermodynamics … – MPI https://www.mpinat.mpg.de/4515300/Maeyer_2023_Bachelor-thesis.pdf
[17] (PDF) N-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal … https://www.researchgate.net/publication/376268310_N-methylpseudouridylation_of_mRNA_causes_1_ribosomal_frameshifting
