Quando comemos, nosso corpo converte o excesso de calorias, especialmente de carboidratos, açúcares, gorduras e álcool, em moléculas chamadas "triglicerídeos". Os triglicerídeos são uma forma de gordura ou "lipídios" que o corpo armazena em suas células de gordura como reserva de energia para os períodos entre as refeições.
No entanto, como todos sabemos, o excesso de gordura no corpo pode ser perigoso e levar a uma condição conhecida como "hipertrigliceridemia" ("excesso de triglicerídeos no sangue"), que aumenta significativamente o risco de doenças cardíacas, derrames e pancreatite. Por esse motivo, é geralmente recomendado optar por um estilo de vida saudável em termos de dieta e exercícios, enquanto casos particularmente graves requerem tratamento medicamentoso.
Regulação negativa do receptor
O controle das gorduras no sangue depende de um equilíbrio delicado. O fígado e o intestino liberam partículas de gordura na corrente sanguínea, enquanto as enzimas as decompõem e removem. Quando a produção de gordura excede a excreção, os triglicerídeos se acumulam, preparando o terreno para distúrbios metabólicos como dislipidemia, pancreatite aguda e disfunção metabólica associada a doença hepática esteatótica (MASLD).
Um dos principais interruptores nesse sistema é uma proteína chamada Receptor X Hepático (LXR), que controla vários genes envolvidos na produção e processamento de gorduras.
Quando o LXR está ativo, os triglicerídeos e o colesterol tendem a aumentar. Uma redução medicamentosa parece promissora, mas como o LXR também está envolvido em vias protetoras de colesterol em outras partes do corpo, o bloqueio completo pode causar mais danos do que benefícios. Esse dilema tem retardado a pesquisa por anos.
Um medicamento que visa especificamente o LXR no fígado
Agora, cientistas liderados por Johan Auwerx da EPFL e Mani Subramanian da OrsoBio abordaram esse problema com um composto administrado por via oral que pode suprimir a atividade do LXR especificamente no fígado e no intestino para reduzir os triglicerídeos sem perturbar as vias protetoras de colesterol do corpo.
O composto TLC-2716 é um chamado "agonista inverso" para o LXR. Ao contrário de um "bloqueador" ("antagonista"), que simplesmente impede a ativação de um receptor, um "agonista inverso" faz com que o receptor sinalize o oposto do que normalmente faria.
O estudo, publicado na Nature Medicine, é o primeiro do tipo a ser testado em humanos.
Combinação de conjuntos de dados genéticos para identificar a variante correta do receptor
Die Wissenschaftler begannen mit der Analyse großer humangenetischer Datensätze, um festzustellen, welche LXR-Variante mit Biomarkern für erhöhte Triglyceridwerte im Blut in Zusammenhang steht. Die Daten wiesen auf genetische Varianten innerhalb von LXR? hin, das in der Leber stark exprimiert wird.
Dies wurde durch „Mendelsche Randomisierung“ weiter bestätigt, eine leistungsstarke Methode, mit der kausale Zusammenhänge zwischen Genexpression und Ergebnissen ermittelt werden können. In diesem Fall bestätigte sie einen kausalen Zusammenhang zwischen LXR? und Stoffwechselstörungen: Eine höhere LXR?-Expression kann zu einem Anstieg der Triglyceride führen.
Die Ergebnisse trugen dazu bei, TLC-2716 als wirksamen Wirkstoff für Tests gegen LXR? auszuwählen.
Testen des Wirkstoffs
Die Studie wurde dann vom Computer ins Labor verlegt. In Nagetiermodellen für Stoffwechselerkrankungen senkten TLC-2716 und ein verwandter Wirkstoff die Triglyceride und das Cholesterin im Blut und reduzierten die Fettansammlung in der Leber. Gleichzeitig zeigten Experimente mit menschlichen Leberorganoiden (im Labor gezüchtete Miniaturmodelle von erkranktem Lebergewebe) denselben Trend mit weniger Lipidansammlung und geringerer Entzündung und Fibrose.
Als Nächstes ging es um die Sicherheit. Toxikologische Studien an Mäusen und nicht-menschlichen Primaten in Kombination mit pharmakokinetischen Analysen zeigten, dass TLC-2716 größtenteils in der Leber und im Darm verbleibt. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da es die Exposition gegenüber anderen Geweben begrenzt, in denen eine Hemmung von LXR riskant sein könnte, und somit das Hauptproblem bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit hohen Triglyceridwerten im Körper angeht.
Die klinische Studie
Die Laborergebnisse bildeten die Grundlage für eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1-Studie an gesunden Erwachsenen. Die Teilnehmer erhielten 14 Tage lang TLC-2716 als Einzeldosis pro Tag. Die Studie konzentrierte sich zunächst auf die Sicherheit und Verträglichkeit, und die Autoren berichten, dass das Medikament diese primären Endpunkte erreicht hat.
Aber selbst diese kurze Studie zeigte deutliche Effekte: Teilnehmer, die höhere Dosen von TLC-2716 erhielten, zeigten einen deutlichen Rückgang der Triglyceride sowie des Restcholesterins. Bei den höchsten Dosen von TLC-2716 (12 mg) sanken die Triglyceride um bis zu 38,5 %, während das postprandiale („nach dem Essen“) Restcholesterin um bis zu 61 % sank. Dies geschah, obwohl die Teilnehmer mit relativ normalen Lipidwerten begannen und keine anderen lipidsenkenden Medikamente einnahmen.
O tratamento também acelerou o clearance de triglicerídeos, reduzindo a atividade de duas proteínas que normalmente o retardam, a ApoC3 e a ANGPTL3. Ao mesmo tempo, o estudo não encontrou reduções na expressão dos genes ABCA1 e ABCG1 nas células sanguíneas, usados aqui como marcadores para o transporte reverso de colesterol.
Os resultados do estudo mostram que a redução seletiva da atividade do LXR no fígado e no intestino pelo TLC-2716 pode oferecer uma nova via para combater níveis elevados de triglicerídeos e distúrbios metabólicos associados, complementando outras abordagens. Os dados de Fase 1 apoiam testes clínicos adicionais em estudos de Fase 2, incluindo em pessoas com hipertrigliceridemia e MASLD. Embora estudos maiores ainda sejam necessários, por enquanto o conceito encontrou sua primeira prova de conceito em humanos.
O estudo toxicológico em não primatas foi realizado na Medicilon (https://medicilon.com). Os animais foram fornecidos pela Guangzhou Xiangguan Biotech Co., Ltd.
Outros contribuidores
- Cincinnati Children’s Hospital Medical Center
- WM Therapeutics
- Universidade de Auckland
- Universidade de Osaka
FinanciamentoEPFLNational Institutes of Health (NIH)Agência Japonesa de Pesquisa Médica e DesenvolvimentoIniciativa Japonesa para Centros de Pesquisa de Ponta Internacionais (WPI)OrsoBio
https://www.nature.com/articles/s41591-025-04169-6
