Pesquisadores da Oregon Health & Science University descobriram um motivo importante pelo qual a imunoterapia tem falhado amplamente no câncer de pâncreas – e identificaram uma estratégia promissora para superar essa resistência.
O estudo, publicado na revista científica "Immunity", mostra que tumores pancreáticos alteram ativamente seu microambiente imunológico, utilizando células imunológicas reguladoras que normalmente desativam as células de combate ao tumor. Ao reprogramar essas células, a pesquisa abre um caminho potencial para tornar a imunoterapia eficaz contra um dos cânceres mais letais e resistentes ao tratamento.
“O câncer de pâncreas é extremamente resistente à maioria das terapias”, disse a principal autora do estudo, Katelyn Byrne, Ph.D. , professora assistente de Biologia Celular, do Desenvolvimento e do Câncer na OHSU School of Medicine e membro do OHSU Brenden-Colson Center for Pancreatic Care . “Mesmo sabendo que o sistema imunológico é capaz de fornecer proteção duradoura, tem sido muito difícil fazer com que essa resposta imune seja bem-sucedida nesta doença.”
Inibidores de checkpoint imunológico e outras imunoterapias revolucionaram o tratamento de cânceres como melanoma e câncer de pulmão, mas mostraram pouca eficácia no câncer de pâncreas. Um dos principais motivos para isso, segundo Byrne, é a presença de um grande número de células T reguladoras (Tregs) nos tumores pancreáticos.
“As células T reguladoras são células imunológicas altamente supressoras”, disse Byrne. “Quando há muitas delas em um tumor, é extremamente difícil desencadear uma resposta imune antitumoral.”
Em muitas formas de câncer de pâncreas, essas células reguladoras assumem o controle das células imunológicas que podem matar tumores, neutralizando assim a imunoterapia antes que ela possa agir.
Células supressoras se tornaram combatentes de tumores
No novo estudo, Byrne e sua equipe testaram uma imunoterapia experimental em modelos de camundongos conhecida como agonista de CD40, que difere dos inibidores de checkpoint convencionais. Em vez de atacar um único sinal imunológico, a terapia ativa a resposta imune de forma abrangente e antecipada.
Byrne disse que os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que a ativação do sistema imunológico dessa maneira não apenas estimulou as células de combate ao tumor, mas também reprogramou as células T reguladoras, transformando-as de imunossupressoras em células que apoiam a atividade antitumoral.
“Não esperávamos por isso”, disse Byrne. “A terapia não visa diretamente as células T reguladoras (Tregs), mas como um efeito colateral da ativação da resposta imune, essas Tregs mudaram seu comportamento. Células que antes suprimiam a resposta imune começaram subitamente a apoiar a morte das células tumorais.”
As descobertas da equipe ajudam a explicar por que muitas imunoterapias falharam no câncer de pâncreas e apontam para uma possível solução: os tratamentos podem precisar tanto ativar o sistema imunológico quanto superar a capacidade do tumor de desligá-lo.
Isso pode ser particularmente importante para o câncer de pâncreas, pois a maioria dos pacientes eventualmente para de responder aos tratamentos disponíveis. As estratégias de combinação podem finalmente tornar a imunoterapia viável, disse Byrne.
“Até agora, tínhamos poucas opções de imunoterapia para tumores com muitas células T reguladoras (Tregs) que não respondiam aos inibidores de checkpoint”, disse Byrne. “Essa abordagem pode tornar os tumores resistentes mais suscetíveis, para que possam responder à imunoterapia onde antes não o faziam.”
A pesquisa também cria oportunidades para combinar tratamentos baseados em imuno com medicamentos mais novos que visam o câncer, como os inibidores de KRAS, que atacam diretamente as células de câncer de pâncreas, mas ainda dependem do suporte do sistema imunológico para respostas duradouras.
“Você pode imaginar tratar a célula cancerígena com um medicamento direcionado e, ao mesmo tempo, reprogramar o sistema imunológico em seu entorno”, disse Byrne. “Essa combinação pode ser muito mais eficaz do que qualquer abordagem isoladamente.”
Tratamento personalizado
O estudo também destaca a importância das diferenças específicas do paciente no sistema imunológico. Alguns tumores pancreáticos contêm muitas células imunes suprimidas por células T reguladoras (Tregs), enquanto outros tumores carecem completamente de células imunes – sugerindo que nenhuma terapia única é eficaz para todos os pacientes.
“O objetivo é adaptar o tratamento à biologia do tumor do paciente”, disse Byrne. “Acreditamos que podemos usar a mesma biópsia já realizada para diagnóstico para determinar se o tumor de um paciente é rico em células T reguladoras.”
DOI
Créditos
OHSUChristine Torres Hicks
