Ann Arbor – Eine Kombination aus BET-Bromodomän-Inhibitoren und DNMT-Inhibitoren kann das Wachstum von transdifferenzierten Prostatatumoren hemmen. Das zeigt eine präklinische Studie der University of Michigan, die am 11. August in JCI Insight veröffentlicht wurde (DOI: 10.1172/jci.insight.207543).
Prostatakrebs ist in den USA die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Fast alle Patienten entwickeln irgendwann Resistenzen gegen Androgenrezeptor-Hemmer. Ein wichtiger Mechanismus ist die Transdifferenzierung: Die Tumoren verlieren ihre drüsigen Merkmale und nehmen stammzellähnliche Eigenschaften an, häufig nach Verlust der Gene TP53 und RB1.
Das Team um Joshi Alumkal untersuchte diese Umwandlung und identifizierte zwei angreifbare Signalwege. BET-Inhibitoren blockieren Programme, die die Zellen in Richtung Stammzell-Identität treiben. DNMT-Inhibitoren reaktivieren gleichzeitig verlorene drüsige Gene.
In Zelllinien und in Mäusen mit implantierten Tumoren unterdrückte die Kombination das Wachstum deutlich stärker als die jeweiligen Einzelsubstanzen. Zudem kehrten die Forschenden einen großen Teil der krankheitsbedingten Genexpressionsveränderungen um – auch bei niedrigeren Dosierungen.
Die Autoren sehen in dem Ansatz einen möglichen Weg, therapieresistenten Prostatakrebs zu behandeln und die Transdifferenzierung zu verhindern. Weitere Schritte sollen klinische Studien und die Suche nach Biomarkern für geeignete Patienten sein. Das Prinzip könnte auch bei anderen transdifferenzierten Tumoren, etwa von Lunge oder Bauchspeicheldrüse, greifen.
