Eine neue Übersichtsarbeit fasst Fortschritte zum Verständnis der X-Chromosom-Inaktivierung (XCI) zusammen und beleuchtet mögliche therapeutische Strategien bei X-chromosomal bedingten Erkrankungen. Dazu zählen unter anderem das Rett-Syndrom, Morbus Fabry, Duchenne-Muskeldystrophie und Hämophilie. Die Arbeit erschien in der Fachzeitschrift Genes & Diseases (DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101964).
Die XCI sorgt bei weiblichen Säugetieren dafür, dass in jeder Zelle eines der beiden X-Chromosomen stillgelegt wird, um die Gendosis an die der männlichen Zellen mit nur einem X-Chromosom anzupassen. Gesteuert wird der Prozess unter anderem durch die lange nicht-kodierende RNA XIST, die epigenetische Regulatoren rekrutiert und das Chromatin verdichtet.
Eine verzerrte (skewed) XCI, bei der bevorzugt eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert wird, beeinflusst die Schwere X-chromosomaler Erkrankungen bei weiblichen Trägerinnen. Beim Rett-Syndrom etwa kann die bevorzugte Stilllegung des mutierten MECP2-Allels die Symptome abmildern oder asymptomatisch halten, während die Inaktivierung des gesunden Allels den Verlauf verschlechtert. Ähnliche Zusammenhänge sind für Morbus Fabry, Becker-Muskeldystrophie, Hämophilie und weitere X-chromosomale Leiden beschrieben.
Zu den Messverfahren gehören der HUMARA-Assay, Bisulfit-Sequenzierung, RNA-Analysen und Nanopore-Sequenzierung mit CRISPR-Cas9-Anreicherung. Therapeutisch wird untersucht, wie Gene auf dem inaktiven X-Chromosom reaktiviert werden können. In präklinischen Modellen des Rett-Syndroms führte die Reaktivierung des gesunden MECP2-Allels auch im Erwachsenenalter zur Rückbildung neurologischer und Verhaltensauffälligkeiten. Experimentelle Ansätze zielen unter anderem auf die Hemmung der XCI-Regulatoren ACVR1 und PDPK1.
Autorinnen und Autoren sind Yuan Fu, Xuling Tan, Lixia Qin und Chunyu Wang. Die Arbeit wurde unter anderem von der National Natural Science Foundation of China gefördert. Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial personalisierter Ansätze, die das individuelle XCI-Muster berücksichtigen. Klinische Anwendungen stehen noch aus.
