Nanjing (LabNews Media LLC) – Die Blockierung des Enzyms PTPN2 beschleunigt den Abbau des Wachstumsproteins c-MYC und hemmt das Wachstum von Leukämiezellen in präklinischen Modellen. Das berichtet ein Forschungsteam der China Pharmaceutical University unter Leitung von Peng Yang in der Fachzeitschrift „Targetome“ (DOI: 10.48130/targetome-0026-0052).
Die akute myeloische Leukämie (AML) entsteht durch die Ansammlung unreifer blutbildender Zellen im Knochenmark, die gesunde Zellen verdrängen. Chemotherapie ist weiterhin ein Eckpfeiler der Behandlung, zielgerichtete Medikamente wie Venetoclax haben die Optionen erweitert. Arzneimittelresistenz und behandlungsbedingte Toxizität erschweren die Therapie jedoch. Frühere Arbeiten brachten PTPN2 mit Immunsignalen in Verbindung und deuteten darauf hin, dass das kodierende Gen in AML-Proben aktiver ist. Unklar blieb, ob Leukämiezellen für ihr Wachstum auf das Enzym angewiesen sind.
Das Team analysierte öffentlich zugängliche Datensätze zur Genexpression und zum Überleben. Demnach war die PTPN2-Expression in AML-Proben höher als in Kontrollproben, und Patienten mit höherer Expression hatten tendenziell ein kürzeres Gesamtüberleben. Labormessungen an Patientenproben ergaben ebenfalls erhöhte Spiegel der PTPN2-mRNA und des Proteins. Um die Abhängigkeit zu testen, reduzierten die Forschenden die Produktion des Enzyms in patienteneigenen Zellen sowie in den humanen Leukämie-Zelllinien MOLM13 und NB4. Dadurch stagnierten mehr Zellen in der G1-Phase und starben programmiert ab. Die Wiederherstellung von aktivem PTPN2 rettete das Wachstum, eine inaktive Variante zeigte keine Wirkung.
RNA-Sequenzierung von MOLM13-Zellen ergab, dass die Reduktion von PTPN2 die Aktivität c-MYC-regulierter Gene verringerte. Mittels Massenspektrometrie suchte das Team nach Proteinen, die an PTPN2 binden und Phosphatgruppen aufnehmen, wenn das Enzym reduziert ist. c-MYC erfüllte beide Kriterien. In Tests mit gereinigten Proteinen entfernte aktives PTPN2 eine Phosphatgruppe von c-MYC an Threonin 58, einer Stelle, die das Protein für den Abbau markiert. Bei sinkendem PTPN2-Spiegel wurde c-MYC schneller abgebaut; die Wiederherstellung von c-MYC förderte das Wachstum von MOLM13-Zellen.
Anschließend testete das Team den kleinen Inhibitor WS35 in beiden Leukämie-Zelllinien. Die Substanz erhöhte die Phosphorylierung an Threonin 58, senkte den c-MYC-Proteinspiegel und reproduzierte Zellzyklusarrest und vermehrten Zelltod. In Mäusen mit implantierten NB4-Zellen verlangsamte WS35 das Tumorwachstum, ohne das Körpergewicht signifikant zu verändern; Tumorgewebe behandelter Mäuse enthielt weniger c-MYC und zeigte weniger Anzeichen von Zellproliferation.
Die Studie stellt einen Zusammenhang zwischen PTPN2-Aktivität und der Persistenz von c-MYC in Leukämiezellen her und zeigt, dass ein experimenteller Inhibitor diesen Prozess unterbrechen kann. WS35 hemmt allerdings auch das eng verwandte Enzym PTP1B. Die Entwicklung von Verbindungen, die zwischen beiden Enzymen unterscheiden, soll klären, inwieweit die PTPN2-Blockade den Effekt erklärt. Weitere präklinische Studien müssen zudem prüfen, ob der Ansatz in Modellen funktioniert, die die AML-Entwicklung im Knochenmark genauer abbilden. Gefördert wurde die Arbeit von der National Natural Science Foundation of China und der Natural Science Foundation of Jiangsu Province.
