La Jolla. Ein am Computer entworfenes Protein kann den Immunrezeptor Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) an einem bisher kaum zugänglichen Abschnitt in der Zellmembran binden und ein Entzündungssignal abschwächen. Das berichten Colleen Maillie, Marco Mravic und Andrew Ward vom Scripps Research Institute in den Proceedings of the National Academy of Sciences (DOI: 10.1073/pnas.2536559123). Ein zugelassenes Mittel, das TLR4 gezielt blockiert, gibt es nach Angaben der Gruppe nicht.
TLR4 erkennt bakterielle Bestandteile und manche Signale aus geschädigtem Gewebe. Bindet der äußere Teil einen solchen Reiz, lagern sich zwei Rezeptoren zusammen und können den Transkriptionsfaktor nuclear factor kappa B (NF-?B) aktivieren. Überaktivität wird mit Sepsis, Arthritis und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Bisher galt vor allem der außerhalb und innerhalb der Zelle liegende Teil als Schalter. Die Arbeit zeigt, dass auch der membrandurchspannende Abschnitt an der Signalweiterleitung beteiligt ist.
Die Forschenden brachten ein Stück des natürlichen Rezeptors, das die Membran durchspannt, in menschliche Nierenzellen ein. Es lagerte sich an TLR4 an und senkte die NF-?B-Antwort. Darauf entwarfen sie synthetische Membranproteine. Modelle für wasserlösliche Proteine gelten als zuverlässig, für die fettige Doppelschicht der Membran nicht. Die Gruppe nahm Vorhersagen als Startpunkt und optimierte die unpolare Packung, damit die neuen Proteine enger an TLR4 passen. Von neun Kandidaten banden acht in lebenden Zellen an den Rezeptor. Drei stachen heraus. Design-6 band am stärksten, verklumpte weniger als natürliche Membranfragmente und senkte das NF-?B-Signal deutlich.
Die Versuche liefen in embryonalen Nierenzellen, die sich gut handhaben lassen, für Entzündungserkrankungen aber wenig repräsentativ sind. Ob der Effekt in Immun- oder Leberzellen trägt, ist offen. Auch der Weg, solche fettlöslichen Proteine in eine Membran im Körper zu bringen, ist ungeklärt. Die Autorinnen und Autoren beschreiben die Arbeit als frühen Ansatz für eine neue Klasse membranständiger Biologika, nicht als Therapie.
