Hangzhou – Ein chinesisches Forschungsteam hat ein bisher wenig charakterisiertes langes nicht-kodierendes RNA-Molekül (lncRNA) als zentralen Regulator bei der Entstehung und Progression von Darmkrebs identifiziert. Die Studie, die in der Fachzeitschrift Genes & Diseases veröffentlicht wurde, beschreibt AC004854.2 als möglichen prognostischen Biomarker und therapeutischen Angriffspunkt.
Die Untersuchung zeigt, dass AC004854.2 in Darmkrebsgewebe deutlich hochreguliert ist und mit aggressiverem Tumorverhalten sowie verkürzter Gesamtüberlebenszeit der Patientinnen und Patienten einhergeht. Mechanistisch bindet das lncRNA an das RNA-bindende Protein PUF60 und löst dadurch die hemmende PUF60–FUBP1-Komplexbildung am c-MYC-Promotor auf. Dadurch wird die Transkription des Onkogens c-MYC verstärkt, was wiederum die Expression von Zellzyklusregulatoren wie CCND2 und CDK4 fördert.
Als Upstream-Regulator von AC004854.2 wurde der Transkriptionsfaktor SOX4 identifiziert. Die Ergebnisse beschreiben damit eine SOX4–AC004854.2–c-MYC-Signalachse, die das Tumorwachstum vorantreibt. Funktionelle Experimente zeigten, dass eine Überexpression von AC004854.2 die Proliferation, Migration, Invasion und den Zellzyklusfortschritt von Darmkrebszellen fördert. Umgekehrt hemmte eine Abschaltung des lncRNA diese malignen Eigenschaften. In Tiermodellen förderte AC004854.2 das Tumorwachstum.
Die tumorfördernden Effekte ließen sich durch den selektiven c-MYC-Inhibitor IZCZ-3 deutlich abschwächen. Dies unterstreicht nach Angaben der Forschenden die zentrale Abhängigkeit der Wirkung von AC004854.2 von der c-MYC-Signalgebung.
Die Autoren sehen in AC004854.2 ein potenzielles Ziel für zukünftige diagnostische und therapeutische Ansätze bei Darmkrebs. Die Studie integriert erstmals transkriptionelle Regulation, RNA-vermittelte Signalübertragung und Onkogenaktivierung in ein zusammenhängendes Modell.
