La Jolla – Forschende des Salk Institute und des Arc Institute haben den ersten körperweiten Einzelzell-Atlas erstellt, der zwei zentrale epigenetische Systeme – die dreidimensionale Genomfaltung und die DNA-Methylierung – in denselben Zellen misst. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht (DOI: 10.1126/science.adx0673).
Jede Zelle des menschlichen Körpers trägt denselben DNA-Code. Welche Gene aktiv oder stumm sind, steuern epigenetische Markierungen und die räumliche Organisation des Genoms. Bislang waren DNA-Methylierung und 3-D-Genomstruktur nie gleichzeitig in Einzelzellen über den gesamten Körper erfasst worden.
Der neue Atlas umfasst 86.689 Zellen aus 16 menschlichen Geweben und unterscheidet 35 Hauptzelltypen sowie 206 Untertypen. Er ist frei zugänglich unter http://humancellepigenomeatlas.arcinstitute.org/. Die Arbeit ist Teil des NIH-Programms 4D Nucleome.
Die Forschenden identifizierten mehr als 1,36 Millionen differenziell methylierte Regionen und 283.606 differentielle Chromatinschleifen. Krankheitsassoziierte genetische Varianten – die meist in nicht-kodierenden Genomabschnitten liegen – ließen sich bestimmten Zelltypen zuordnen: etwa Varianten für die Blutzuckerregulation in endokrinen Zellen, für Vorhofflimmern in Herzmuskelzellen oder für bipolare Störung und Schizophrenie in Neuronen.
Überraschend zeigte sich, dass DNA-Methylierung und 3-D-Genomstruktur nicht immer übereinstimmen. In Skelettmuskelzellen beispielsweise wies die Genomfaltung bereits auf reife Muskelzellen hin, während die Methylierungsmuster noch denen von Muskelstammzellen entsprachen. Ähnliche Diskrepanzen fanden sich in Schwann-Zellen und plazentaren Trophoblasten. Die Forschenden schließen daraus, dass epigenetische Merkmale bei Zellzustandsübergängen unterschiedlich schnell aktualisiert werden.
Auch die sogenannte Non-CG-Methylierung, die bislang vor allem in Gehirn- und Stammzellen vermutet wurde, trägt in vielen Geweben – darunter Muskel, Pankreas und Immunzellen – zelltypspezifische Information.
Der Atlas liefert zudem Trainingsdaten für KI-Modelle, die den funktionellen Einfluss genetischer Varianten vorhersagen sollen. In einer Begleitstudie zeigte sich anhand der Methylierungsdaten, dass ein erheblicher Teil der Mikroglia im alternden Hippocampus zwischen etwa 50 und 75 Jahren durch Zellen ersetzt wird, die Blut-Monozyten ähneln.
Die Forschenden sehen in dem Atlas eine Referenz für künftige Untersuchungen zur zeitlichen Dynamik der Genomorganisation in Entwicklung, Altern und Krankheit.
