Chongqing – Ein Forschungsteam der Chongqing Medical University hat einen zentralen Mechanismus entschlüsselt, der bei chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) zur Entstehung von Leberentzündungen führt. Die im Fachjournal Genes & Diseases veröffentlichte Studie zeigt, dass mitochondriale Funktionsstörungen zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führen, die über den Nrf2–IL-6/IL-8–Jak2/Stat3-Signalweg eine Entzündungsreaktion im Lebergewebe auslösen.
Mithilfe von Transkriptomanalysen an HBV-transgenen Mäusen und Leberproben von Patienten mit chronischer HBV-Infektion stellten die Forschenden fest, dass in frühen Phasen der Leberentzündung insbesondere die mitochondriale oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) stark unterdrückt ist. Dies betraf vor allem die mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I und III. Die daraus resultierende mitochondriale Dysfunktion führte zu einer erhöhten intrazellulären ROS-Anhäufung in den Hepatozyten.
Die ROS-Akkumulation aktivierte den antioxidativen Regulator Nrf2, der wiederum die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und IL-8 steigerte. Diese Zytokine lösten eine Phosphorylierung von Jak2 und Stat3 aus, was zur transkriptionellen Aktivierung verschiedener Entzündungsgene (u. a. Saa1, S100a9, Icam1, Socs3) führte. Diese Gene sind an der Rekrutierung von Immunzellen und der Aufrechterhaltung der Leberentzündung beteiligt.
Die Bedeutung dieses Signalwegs wurde sowohl in Zellkulturmodellen mit HBV-Replikation als auch in einem HBV-Replikations-Mausmodell bestätigt. Die Behandlung mit Antioxidantien wie N-Acetylcystein (NAC) oder Mito-TEMPO reduzierte die ROS-Belastung, hemmte die Jak2/Stat3-Aktivierung und milderte die Leberentzündung.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ROS-abhängige Aktivierung des Jak2/Stat3-Signalwegs ein früher und entscheidender Schritt in der Pathogenese der HBV-assoziierten Leberentzündung ist. Die Forschenden sehen in diesem Signalweg einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt, um entzündungsbedingte Leberschäden bei chronischer Hepatitis B zu verhindern oder zu verlangsamen.
